藥典收載的滅菌方法有濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌、除菌過(guò)濾等，液體產(chǎn)品以最終滅菌方式采用濕熱滅菌則是理想的方法。
美國(guó)《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》中提到了一個(gè)十分重要的觀點(diǎn)，這就是說(shuō)，去驗(yàn)證一個(gè)不合理的系統(tǒng)是沒(méi)有意義的。驗(yàn)證的試驗(yàn)是有限的，不應(yīng)當(dāng)將有限試驗(yàn)數(shù)據(jù)拼湊成所謂的“驗(yàn)證報(bào)告”，為一個(gè)設(shè)計(jì)不合理的系統(tǒng)或方法辯護(hù)，從而給產(chǎn)品和患者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。這一風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，在歐盟的滅菌方法決策樹(shù)及注釋中得到了充分的體現(xiàn)。
在滅菌方式的選擇上，歐盟在藥品研發(fā)指南注釋附錄(CPMP/QWP/155/96)闡述的基本原則值得借鑒(參見(jiàn)圖3)。
考慮到產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性和受熱降解等實(shí)際情況，盡管不期望會(huì)有很多產(chǎn)品能夠采用121℃ 15分鐘的滅菌程序，但它的基本原則對(duì)液體產(chǎn)品滅菌方式的選擇有著重要的指導(dǎo)意義。
圖3：歐盟液體產(chǎn)品滅菌決策樹(shù)
除特殊情況外，對(duì)液體產(chǎn)品而言，滅菌程序是121℃ 12分鐘的程序(過(guò)度殺滅程序)，當(dāng)產(chǎn)品的處方熱穩(wěn)定無(wú)法采用這一程序時(shí)，則可采用F0≥8分鐘的程序。應(yīng)當(dāng)指出，過(guò)度殺滅法以殺滅微生物作為實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品無(wú)菌的手段，對(duì)整個(gè)工藝的控制要求較低；而F0≥8的殘存概率法的工藝，將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位，而不是依賴最終滅菌去消除微生物污染，因此，整個(gè)生產(chǎn)流程的工藝控制要求比較嚴(yán)格。
在產(chǎn)品不能采用以上二種程序而不得不采用其他手段時(shí)，可參照以上決策樹(shù)的程序，往下采用最終滅菌方式的替代方法，此時(shí)，應(yīng)采用一切手段最大限度地減少產(chǎn)品滅菌前的生物負(fù)荷，按我國(guó)現(xiàn)行條件來(lái)說(shuō)，即是采用無(wú)菌制造工藝，即便如此，應(yīng)當(dāng)理解，產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平將大為降低。歐盟無(wú)菌藥品附錄第82款提到：就最終滅菌的產(chǎn)品而言，僅采用除菌過(guò)濾是不充分的?，F(xiàn)行的滅菌法中，蒸汽滅菌應(yīng)是首選的滅菌法。如果藥品不能最終滅菌，可用一孔徑為0.22um或更小的除菌過(guò)濾器…將藥液過(guò)濾…，但不能將病毒或支原體全部濾除。應(yīng)考慮采用某種程度的熱力滅菌來(lái)彌補(bǔ)除菌過(guò)濾的不足。因此，一些實(shí)行流通蒸汽滅菌法的小容量注射劑，應(yīng)參考無(wú)菌制造工藝的控制條件，并以流通蒸汽來(lái)彌補(bǔ)除菌過(guò)濾的不足，提高無(wú)菌保證的水平。
本指南認(rèn)為，包裝材料熱穩(wěn)定差不得成為采用無(wú)菌制造工藝的唯一理由。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)將選擇適用于某個(gè)特定處方的最佳滅菌方法放在首位，然后再考慮選擇相應(yīng)的包裝材料。舉例來(lái)說(shuō)，某類產(chǎn)品，只要有適當(dāng)?shù)某涞Ｗo(hù)措施，產(chǎn)品完全可在121℃滅菌，達(dá)到F0大于12的結(jié)果，那么，就沒(méi)有理由因軟袋包裝不耐熱，而以除菌過(guò)濾和流通蒸汽滅菌法取而代之。
當(dāng)然，也有因容器類型、給藥途徑和病人對(duì)產(chǎn)品的可接受性而選擇某一特定類型的容器(如某些眼科用藥)，而該容器無(wú)法經(jīng)受最終熱力滅菌工藝，這種情況通常是可以接受的。在這些情況下，生產(chǎn)企業(yè)有責(zé)任繼續(xù)尋找可接受的替代容器，以便在條件成熟時(shí)，采用首選的最終滅菌法。
由于最終滅菌具有最高的無(wú)菌保證水平，因此，不得因商業(yè)原因而將本來(lái)可以采用最終滅菌F0≥8的工藝，以犧牲產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平為代價(jià)，改成無(wú)菌制造工藝。
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